Na mononucleose a fadiga costuma ser intensa e persiste por semanas após a resolução do quadro. O aumento dos linfonodos também é um pouco diferente da faringite comum, acometendo preferencialmente as cadeias posteriores do pescoço e frequêntemente se espalhando pelo resto do corpo. Uma dica para o diagnóstico diferencial entre as faringites bacterianas e a mononucleose é o aparecimento de uma rash (manchas vermelhas) pelo corpo após o início de antibióticos, principalmente amoxicilina. Outro sinal característico da mononucleose é o aumento do baço, chamado de esplenomegalia. Quando este ocorre, é necessário manter repouso, devido ao risco de ruptura do mesmo. A ruptura esplênica (ruptura do baço) é rara, mas quando acontece leva a risco de morte devido ao intenso sangramento que se sucede. O baço aumenta tanto de tamanho que pode ser palpável abaixo do gradil costal esquerdo.
Menos de 10% das crianças infectadas apresentam sintomas. Essa incidência começa a subir com o passar dos anos, atingindo seu ápice entre os 15 e 24 anos. Esta é a faixa etária que mais costuma apresentar infecção sintomática. A mononucleose é rara após o 40 anos, uma vez que virtualmente todos neste grupo já terão sido expostos ao vírus em algum momento da vida. Nas pessoas que desenvolvem sintomas, o período de incubação, ou seja, desde o contato até o aparecimento da doença, é em média de 4 a 8 semanas. O quadro clínico típico envolve febre, cansaço, dor de garganta e aumento dos linfonodos do pescoço (ínguas). É um quadro muito semelhante as faringites comuns causadas por outros vírus e bactérias (leia: DOR DE GARGANTA - FARINGITE E AMIGDALITE). Outros sintomas inespecíficos como dor de cabeça, dores musculares, tosse e náuseas também são comuns.
